La trabéculoplastie pneumatique (PNT) n'a pas fait la preuve de son innocuité ni de son efficacité contre le glaucome

D^r Stephen Barrett

Le glaucome désigne un ensemble de troubles dans lesquels la pression à l'intérieur du globe oculaire [pression intraoculaire (PIO)] dépasse le seuil de tolérance de la personne et, au fil des années, peut endommager l'œil et nuire à la vision. Les dommages peuvent aller d'une légère atteinte à la cécité complète. Cette pression résulte d'un déséquilibre entre la production et le drainage du liquide intraoculaire (l'humeur aqueuse). La pression est habituellement élevée, mais des dommages peuvent survenir à des niveaux relativement bas chez les personnes dont la tolérance à la pression semble faible. La plupart des cas de glaucome peuvent être maîtrisés à l'aide de gouttes ophtalmiques [1]. Des médicaments oraux ou une chirurgie peuvent être utilisés lorsque les gouttes ne suffisent pas à maîtriser la maladie.

Cet article porte sur la trabéculoplastie pneumatique (PNT), une intervention chirurgicale dont on prétend qu'elle abaisse la PIO et réduit, voire élimine, le besoin de médication. Après avoir étudié les données probantes avec l'aide de plusieurs experts, j'ai conclu que la PNT ne fonctionne pas et présente un danger sérieux pour les patients.

Contexte historique

En 1997, l'Arizona Glaucoma Institute (AGI), de Scottsdale, en Arizona, a commencé à offrir un « nouveau traitement » contre le glaucome à angle ouvert et le glaucome pigmentaire, au moyen d'un dispositif à anneau d'aspiration breveté. Les appareils de ce type sont approuvés par la FDA (Food and Drug Administration), l'agence fédérale américaine qui encadre les médicaments et les dispositifs médicaux, pour stabiliser l'œil pendant la chirurgie réfractive, mais ils ne sont pas approuvés aux États-Unis pour le traitement du glaucome. La société mère de l'institut, Coronado Industries, commercialisait le dispositif par l'entremise d'une autre filiale appelée Ophthalmic International. Le dispositif a été inventé par le président de la société, Richard G. Smith, et l'ophtalmologiste D^r John T. LiVecchi, puis breveté par Coronado en 1994 [2]. Des documents de la société ont décrit LiVecchi comme directeur médical et actionnaire majoritaire de Coronado Industries.

Le document de brevet énonce :

L'appareil de traitement du glaucome à angle ouvert comprend une source de vide et un applicateur à vide reliés par un tuyau. L'applicateur à vide est un anneau ou une coupelle oculaire que l'on place sur la surface frontale de l'œil. Une aspiration (pression négative) de l'ordre de 10 à 30 mm Hg est appliquée par la source de vide, ce qui fixe l'anneau ou la coupelle à l'œil; la pression est maintenue pendant 15 à 120 secondes. Un second traitement est recommandé par la suite, pouvant avoir lieu dans les douze heures, le lendemain, ou dans les jours suivants [2].

Une brochure de l'AGI affirmait qu'un traitement de deux minutes avec l'appareil abaissait la PIO dans la plupart des cas [3]. Un autre document de l'AGI affirmait que, au cours des quatre années précédentes, « un bon nombre » de patients avaient pu cesser complètement leur médication et qu'« un certain nombre de patients » demeuraient sous médication, mais à dose réduite [4]. La PNT coûtait environ 200 $ US par traitement. En septembre 1997, l'institut a offert des dépistages gratuits du glaucome à l'occasion de son « inauguration officielle » [5].

Au début de 1998, une société de placement de l'Arizona à la recherche d'investisseurs pour Coronado Industries a publié un sommaire de placement privé indiquant que le directeur médical de l'AGI, l'ophtalmologiste D^r Leo D. Bores, était à l'origine de la kératotomie radiaire [6]. Le document de sollicitation, destiné « à l'usage interne des courtiers seulement », projetait des bénéfices après impôt de 12 millions de dollars US en 1998, de 46 millions de dollars US en 1999 et de 99 millions de dollars US en l'an 2000. Le document affirmait également que le produit de l'opération servirait à ouvrir d'autres centres de traitement du glaucome, et que Coronado Industries croyait que « les compagnies d'assurance approuveront [...] rapidement le remboursement du nouveau dispositif et de la nouvelle intervention, puisqu'on prévoit qu'ils réduiront les coûts de soins de longue durée associés aux traitements de rechange » [6]. Cependant, le formulaire d'enregistrement SB-2 déposé par la société auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC), l'organisme fédéral américain de réglementation des valeurs mobilières, le 24 août 1998, ne faisait état que de 179 767 $ US de recettes et d'une perte globale de 648 702 $ US pour la première moitié de 1998 [7].

Les espoirs de succès financier de Coronado ne se sont pas concrétisés. La clinique de l'AGI a fermé ses portes en 1999 après que l'Arizona Medical Board a pris des mesures (décrites plus loin) contre le D^r Bores, et l'absence d'approbation de la FDA a empêché la vente du dispositif aux États-Unis. L'appareil a obtenu la certification CERMET en 2004, ce qui lui permet d'être commercialisé dans une vingtaine d'autres pays. Jusqu'à présent, toutefois, Coronado accumule les pertes depuis sa création.

Aucune preuve d'efficacité

Le liquide contenu dans le globe oculaire s'évacue normalement par le réseau trabéculaire, une mince bande en forme de filet située entre la cornée (la fenêtre transparente de l'œil) et la sclère (la partie blanche de l'œil). Le glaucome survient habituellement parce que ce réseau s'obstrue ou ne permet plus un drainage suffisant. Lorsque cela se produit, comme la production de liquide se poursuit, la PIO s'accumule. Les défenseurs de la méthode postulent que la PNT réduit la PIO en étirant le réseau trabéculaire, de sorte qu'une plus grande quantité de liquide s'écoule hors de l'œil. Cela n'a toutefois jamais été démontré sur le plan anatomique.

Étudier l'efficacité d'un traitement contre le glaucome est une tâche complexe, car a) la PIO peut varier d'un jour à l'autre; b) la sensibilité à une pression accrue peut varier considérablement d'une personne à l'autre; c) la cécité causée par le glaucome met habituellement de 12 à 15 ans à se développer, ce qui exige un suivi à long terme; et d) les tests qui mesurent la PIO comportent une part d'interprétation susceptible d'être influencée par un biais de l'observateur. Pour être valide, un protocole de test devrait comprendre les éléments suivants :

• La sélection des patients devrait reposer sur des tests répétés démontrant une élévation constante de la PIO.
• Les patients (ou les yeux) traités devraient être comparés à des patients (ou des yeux) non traités ou recevant le traitement standard.
• La sélection des patients devrait être randomisée afin que les yeux traités et non traités soient comparables avant l'application du traitement. Ne pas le faire peut entraîner un biais de sélection.
• Les personnes qui effectuent les mesures de pression oculaire ne devraient pas pouvoir savoir quels yeux ont été traités et lesquels ne l'ont pas été. Ne pas le faire peut entraîner un biais de l'observateur (une tendance possible, consciente ou non, à obtenir des résultats favorables).
• Les données doivent faire l'objet d'une analyse statistique appropriée.

Les défenseurs de la PNT affirment que trois études publiées démontrent son efficacité. Deux de ces études ont été décrites par les D^rs Bores et LiVecchi ainsi que par un ophtalmologiste mexicain (D^r Guillermo Avalos Urzúa) dans un article publié en 2005 dans les Annals of Ophthalmology [8]. La première étude portait sur 177 patients d'Avelos et LiVecchi ayant subi la PNT deux fois à une semaine d'intervalle, puis environ tous les 3 mois pendant 2 à 8 ans, entre 1994 et 2001. Le rapport indiquait que bon nombre de ces patients avaient pu réduire ou cesser leur médication contre le glaucome et que la PIO moyenne avait chuté de 6,3 mm Hg. La seconde étude portait sur 317 yeux provenant de 172 patients que Bores a traités à l'Arizona Glaucoma Institute pendant une période allant jusqu'à 18 mois, à partir de 1997. Le rapport indiquait que bon nombre de ces patients avaient pu réduire ou cesser la quantité de médication qu'ils prenaient. Ces études étaient toutefois si mal conçues qu'elles doivent être considérées comme dénuées de sens.

• La sélection des patients n'était pas randomisée.
• Les mesures initiales (de référence) de la PIO n'ont pas été déterminées correctement. La bonne façon d'établir des valeurs de référence consiste à évaluer tous les patients selon le même calendrier, et assez souvent pour déterminer leur niveau moyen. Au lieu de cela, Bores, LiVecchi et Avelos se sont fiés à des mesures élevées obtenues lors des visites où les patients se trouvaient être vus. Cette façon de faire garantit pratiquement que les PIO de référence attribuées aux patients sont plus élevées que leur pression moyenne réelle, et qu'elles paraîtront faussement diminuer lorsque des mesures plus fréquentes sont prises, que les patients soient traités ou non.
• Aucune procédure à l'insu n'a été utilisée pour empêcher les chercheurs de savoir si les yeux évalués avaient été traités. Cela est pourtant important pour se prémunir contre un biais de l'observateur.
• Aucune des deux études ne comportait de groupe témoin de patients n'ayant pas subi la PNT, de sorte qu'il est impossible de déterminer si une éventuelle baisse était attribuable à la PNT ou à d'autres facteurs. Il est également possible qu'une telle baisse résulte du fait que les patients étudiés prenaient leur médication plus scrupuleusement.

La troisième étude, censément positive, a été publiée en 2005 dans l'European Journal of Ophthalmology [9]. Cette étude portait sur 37 patients observés en 2001 et 2002 dans deux cliniques italiennes. Le protocole prévoyait de traiter un œil chez chaque patient, l'autre servant de témoin pendant 30 jours. Le second œil était ensuite traité, et le premier œil traité de nouveau deux mois plus tard. Le premier œil traité était celui dont la PIO était la plus élevée. Les auteurs affirment que la PNT a abaissé la PIO moyenne d'environ 2 mm Hg. L'étude comportait toutefois de nombreuses lacunes, et une analyse statistique rigoureuse ne révèle en réalité aucun bénéfice.

• La sélection des yeux aurait dû être randomisée plutôt que fondée sur celui qui avait la PIO initiale la plus élevée.
• Les résultats n'ont pas été comparés à ceux de patients comparables ayant reçu le traitement standard.
• Pour déterminer l'effet du traitement sur le second œil, les auteurs ont comparé la PIO après la PNT à la PIO mesurée au début de l'étude. Ils auraient dû comparer la pression après la PNT à la pression mesurée au jour 30, avant la PNT. Lorsqu'on procède ainsi, la « signification statistique » disparaît.
• Dix personnes (27 % du groupe initial) ont abandonné l'étude parce que leur PIO ne pouvait être maîtrisée. L'analyse statistique finale ne les a pas incluses dans le calcul. (Autrement dit, les auteurs ont pris les données, éliminé les dix pires résultats, puis rapporté la moyenne du reste.)
• La réduction de la PIO que les auteurs revendiquaient pour les données de Bores n'était que d'environ 2 mm Hg, ce qui est trop faible pour être cliniquement significatif.
• La plus longue période de suivi n'était que d'environ 3 mois.
• Aucune procédure à l'insu visant à empêcher un biais d'influencer les mesures de la PIO n'a été décrite.
• Les yeux traités en premier ont reçu deux séries de traitement. Pourtant, leur PIO moyenne est demeurée plus élevée que celle des autres yeux, qui n'avaient reçu qu'une seule série de traitement. Si la PNT était efficace, les yeux ayant reçu deux séries de traitement auraient dû obtenir de meilleurs résultats que ceux n'en ayant reçu qu'une.

L'étude la mieux conçue sur la PNT a été rapportée en 1998 par des chercheurs de l'Université Duke. Cette étude portait sur 8 patients atteints de glaucome, dont un œil était traité tandis que l'autre servait de témoin. Des mesures prises 1 heure, 2 heures, 1 jour, 1 semaine, 1 mois et 3 mois plus tard n'ont révélé aucune réduction de la PIO ni aucune amélioration du drainage du liquide hors de l'œil [10].

L'article de l'European Journal of Ophthalmology mentionne, sans toutefois l'identifier, une autre étude portant sur 49 patients atteints de glaucome, sous médication multiple ou ayant déjà subi plusieurs chirurgies, qui « n'ont pas bien répondu à la PNT ».

Risque important pour la sécurité

La PIO normale se situe entre 8 et 20 millimètres de mercure (mm Hg). Dans le glaucome à pression élevée, les niveaux se situent entre 21 et 40. Dans de rares cas, de nouveaux patients présentent des niveaux encore plus élevés. Plus la PIO est élevée, plus le risque de lésion du nerf optique est grand.

La PNT comprime temporairement l'avant du globe oculaire et fait grimper la PIO jusqu'à 65, voire davantage. Chez une personne dont le nerf optique est déjà endommagé, cela pourrait être grave. Le traitement reconnu du glaucome consiste à abaisser la PIO au moyen de médicaments ou d'une chirurgie. Des expériences menées chez des singes ont démontré que des élévations soudaines de pression peuvent compromettre l'irrigation sanguine du nerf optique et accélérer la mort des cellules nerveuses déjà affaiblies [11,12], et des études chez l'humain ont montré que des augmentations aiguës de pression peuvent accroître l'excavation de la papille optique [13,14]. Deux cas ont été rapportés de patients ayant perdu une partie de leur vision à la suite d'une chirurgie réfractive au cours de laquelle un anneau de succion avait été appliqué sur leur globe oculaire [15,16]. Bien qu'aucune complication de ce type n'ait été rapportée avec la PNT, la prudence demeure de mise. Les dommages causés par une PIO élevée peuvent ne pas être immédiatement apparents, car l'atteinte visuelle due au glaucome met habituellement de nombreuses années à se développer. Pour prouver l'innocuité et l'efficacité de la méthode, il faudrait des études à long terme démontrant non seulement que la PIO est abaissée, mais aussi que le champ visuel des patients n'en a pas souffert.

Des complications mineures liées à la PNT semblent fréquentes. Les chercheurs italiens ont indiqué que 34 de leurs 37 patients avaient présenté des effets indésirables, comme une rougeur de l'œil (26 patients) ou un saignement conjonctival (14 patients), mais ces effets étaient temporaires et sans gravité.

Objections de la FDA

Des documents obtenus au moyen d'une demande fondée sur le Freedom of Information Act (la loi américaine sur l'accès à l'information) indiquent qu'en février 1998, la FDA a envoyé une lettre d'avertissement au président d'Ophthalmic International, G. Richard Smith. La lettre indiquait :

Au cours d'une inspection de votre entreprise menée entre le 25 novembre et le 11 décembre 1997, nos enquêteurs ont établi que votre entreprise a distribué deux dispositifs de fixation par aspiration munis d'anneaux de succion à l'Arizona Glaucoma Institute [...] destinés au traitement de patients atteints de glaucome au moyen d'une intervention de trabéculoplastie pneumatique (PNT). Ces produits sont des dispositifs au sens de [...] la Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (la loi fédérale américaine sur les aliments, les drogues et les cosmétiques).

Vos dispositifs de fixation par aspiration sont frelatés [...] du fait qu'il s'agit de dispositifs de classe III [...] ne disposant pas de demande approuvée de dérogation pour dispositif expérimental (IDE). [...] Vos [...] dispositifs ne sont également pas conformes aux exigences d'étiquetage [...] du fait qu'un avis ou d'autres renseignements concernant les dispositifs n'ont pas été transmis à la FDA comme l'exige la réglementation [17].

La lettre précisait que, le dispositif n'étant pas approuvé pour le traitement du glaucome, la FDA le considère comme un nouveau dispositif nécessitant son approbation, et que :

Les promoteurs d'essais, les chercheurs ou toute personne agissant pour le compte d'un promoteur ou d'un chercheur ne peuvent faire la promotion ou la mise à l'essai commerciale d'un dispositif expérimental, ni le présenter comme sûr ou efficace aux fins pour lesquelles il fait l'objet de l'essai.

Smith a répondu que a) le dispositif de fixation par aspiration disposait bel et bien d'une IDE et ne devait pas être considéré comme un dispositif de classe III; b) un comité d'examen institutionnel (Institutional Review Board, IRB) avait déterminé que le dispositif ne présentait pas de risque déraisonnable pour les patients; et c) sa société prévoyait déposer une demande visant à élargir les conditions d'utilisation du dispositif [18]. Un représentant de la FDA a toutefois répliqué que a) le dispositif n'avait jamais été formellement classé; b) les nouveaux dispositifs sont automatiquement classés en catégorie III; et c) l'agence n'était pas d'accord avec la conclusion de l'IRB [19]. En août 1998, la société a déposé une demande d'IDE, que la FDA a rejetée.

Mesures disciplinaires

En mars 1999, le D^r Bores a annoncé qu'il prenait sa retraite de la pratique clinique, mais qu'il continuerait à diriger la recherche dans une autre clinique avec laquelle l'AGI avait fusionné [20]. En décembre 1999, après d'autres échanges avec la FDA, Ophthalmic International a obtenu la permission de mener une petite « étude de faisabilité » [23]. La réglementation fédérale prévoit que, pendant les essais cliniques, aucun chercheur ni promoteur ne peut distribuer commercialement un dispositif non approuvé, facturer aux sujets plus que le montant nécessaire pour couvrir les coûts, ni présenter le dispositif comme sûr ou efficace pour l'usage prévu. L'Arizona Medical Board a conclu que Bores avait fait tout cela, qu'il ne disposait d'aucune approbation de la FDA pour mener des études sur la PNT, et qu'il avait perçu de façon irrégulière des paiements de Medicare pour des patients traités entre décembre 1997 et février 1999. En avril 2003, le conseil a réprimandé Bores et l'a placé sous probation pour deux ans, lui interdisant de mener des études ne répondant pas aux critères de la FDA. Il a également dû rembourser à Medicare la somme de 15 539,81 $ US qu'il avait reçue pour les traitements administrés entre 1997 et 1999 [21].

La situation actuelle

Des communiqués de presse de Coronado Industries indiquent que la société a obtenu l'autorisation de commercialiser son appareil de PNT dans plusieurs pays et a commencé à le faire. Elle semble toutefois encore loin d'obtenir l'autorisation de la FDA pour la vente aux États-Unis. Son rapport du troisième trimestre de 2005 à la Securities and Exchange Commission des États-Unis indique :

La société n'a réalisé aucun bénéfice d'exploitation depuis sa réorganisation en 1996. De plus, elle affiche un déficit de fonds de roulement de 891 435 $ US et une valeur nette négative de 878 266 $ US.

À l'heure actuelle, le principal obstacle à la rentabilité de la société est l'obtention de l'approbation de la FDA pour la vente de ses produits aux États-Unis. La société tente de négocier le protocole d'une étude clinique aux États-Unis qui serait de durée relativement courte et peu coûteuse à réaliser. La conclusion antérieure de la FDA voulant qu'il existe un « risque important pour le patient » a jusqu'à présent nui à la négociation d'un protocole d'étude clinique favorable. La société espère que les résultats d'une étude animale récente et une nouvelle présentation d'anciens dossiers de patients permettront à la FDA d'accorder un protocole d'étude clinique favorable au cours de la prochaine année.

Si la FDA accordait un protocole d'étude clinique favorable, la société prévoit qu'il faudrait environ deux ans après le début de l'étude clinique avant que ses produits puissent être vendus aux États-Unis. Le coût estimé de l'étude clinique s'élève à plusieurs millions de dollars. La société espère qu'un important distributeur d'équipement médical acceptera de payer la majeure partie des frais de l'étude clinique en contrepartie des droits de commercialisation aux États-Unis ou dans le monde. Si la société ne parvient pas à obtenir un financement par un tiers pour l'étude clinique, elle cherchera un financement par capitaux propres ou par emprunt. Rien ne garantit que la société sera en mesure de financer adéquatement toute étude clinique autorisée par la FDA.

Jusqu'à l'obtention de l'approbation de la FDA, la société dépendra de prêts consentis par sa direction et de l'amélioration de ses ventes internationales. En 2004, elle a obtenu la classification de produit de type 2a et a commencé à expédier ses produits à l'étranger en vertu de quatre contrats de distribution. La société a enregistré des revenus de produits d'environ 88 330 $ US pendant les trois premiers trimestres de 2005. Elle prévoit une légère hausse de ses revenus de produits en 2006 grâce à ces ententes de distribution européennes [22].

En résumé

La trabéculoplastie pneumatique n'a pas fait la preuve de son innocuité ni de son efficacité pour le traitement du glaucome, et le dispositif de fixation par aspiration de Coronado Industries n'a pas obtenu l'approbation de la FDA pour cet usage. Il reste à voir si d'autres recherches démontreront un bénéfice. Je ne crois pas qu'elles le feront.

Pour en savoir plus sur le glaucome

• American Academy of Ophthalmology
• Glaucoma Foundation : 1-800-452-8266. Propose une brochure de 20 pages en ligne.
• Glaucoma Research Foundation : 1-800-826-6693.
• National Eye Institute
• Les organismes de réglementation de l'ophtalmologie ou de l'optométrie de son État (aux États-Unis)
• Ne gaspillez pas votre argent en gouttes ophtalmiques hors de prix

Remerciements

Deux ophtalmologistes ont agi comme consultants pour cet article :

• D^r Dan L. Eisenberg, biostatisticien et spécialiste du glaucome, qui exerce au Shepherd Eye Center, à Las Vegas, au Nevada
• D^r George Reiss, spécialiste du glaucome, qui exerce à Glendale, en Arizona.

Références

1. Glaucoma. In Beers MH, Berko R, editors. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories, 1999, pp 733-738.
2. Open angle treatment apparatus and method. Patent No. 5,601,548, Feb 11, 1997.
3. Announcing a new treatment for glaucoma. Flyer from the Arizona Glaucoma Institute, Scottsdale, Arizona, 1997.
4. « Dear Glaucoma Patient. » Letter from Arizona Glaucoma Institute. Non daté, obtenu en 1997.
5. Coronado Industries, Inc., announces grand opening of exclusive glaucoma treatment center. Press release, Sept 5, 1997.
6. Private offering summary. $5,600,000. Coronado Industries, Inc. (NASDAQ Symbol CDIK) 12% 5-year Convertible Notes. Fox & Company Investments, Phoenix, Arizona, January 29, 1998.
7. Coronado Industries. Form SB-2 Registration Statement filed 8/24/98 with the Securities and Exchange Commission.
8. Urzua GA, Bores LD, LiVecchi JT. A new method to treat primary open-angle glaucoma and reduce the number of concomitant medications. Annals of Ophthalmology 37:37-46, 2005.
9. Bucci MG and others. Pilot study to evaluate the efficacy and safety of pneumatic trabeculoplasty in glaucoma and ocular hypertension. European Journal of Ophthalmology 15:347-352, 2005.
10. Harris JW and others. Determination of the efficacy and mechanism of action for pneumatic trabeculoplasty in the treatment of open-angle glaucoma. Abstract. Investigative Ophthalmology & Visual Science 39(4), 1998.
11. Shirakashi M. The effects of intraocular pressure elevation on optic nerve axonal transport in the monkey. Acta Ophthalmologica 68:37-43, 1990.
12. Coleman AL and others. Displacement of the optic nerve head by acute changes in intraocular pressure in monkey eyes. Ophthalmology 98:35-40, 1991.
13. Parrow KA and others. Intraocular pressure-dependent dynamic changes of optic disc cupping in adult glaucoma patients. Ophthalmology 99:36-40, 1992.
14. Azuara-Blanco A and others. Effects of short term increase of intraocular pressure on optic disc cupping. British Journal of Ophthalmology 82:880-883, 1998.
15. Bushley DM and others. Visual field defect associated with laser in situ keratomileusis. American Journal of Ophthalmology 129:668-671, 2000.
16. Weiss HS and others. LASIK-associated visual field loss in a glaucoma suspect. Archives of Ophthalmology 119:173-174, 2001.
17. Messa EC. Warning letter to Gary Smith, President, Ophthalmic International. FDA Los Angeles District Office, February 12, 1998.
18. Smith GR. Letter to FDA Compliance Officer Dannie E. Rowland, March 30, 1998.
19. Messa EC. Letter to G. Richard Smith, May 4, 1998.
20. Bores LD. A notice from the Arizona Glaucoma Institute, February 26, 1999.
21. Consent agreement and order for letter of reprimand and probation. In the matter of Leo Bores, M.D. Arizona Medical Board Case # MD-97-0948, April 4, 2003.
22. Coronado Industries. Quarterly report under section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934. For the quarterly period ended September 30, 2005.

Cet article a été révisé le 15 janvier 2006.